Scoperto un nuovo gene grazie alla collaborazione di vari gruppi internazionali, tra cui la Genetica Clinica: dall’acido sialico nuove prospettive per i malati

I risultati della ricerca sono stati pubblicati su Nature Genetics 

Grazie all’osservazione di alcuni pazienti l’equipe della Struttura semplice dipartimentale di Genetica Clinica dell’Azienda ospedaliera IRCCS Santa Maria Nuova ha di recente partecipato a un importante studio pubblicato sulla prestigiosa rivista “Nature Genetics”. Lo studio, realizzato attraverso la collaborazione tra ricercatori di livello internazionale esperti in displasie scheletriche, ha dimostrato che un disturbo nella sintesi di acido sialico (ampiamente presente nella saliva) è la causa di alcune patologie con anomalo sviluppo dello scheletro e dell’encefalo. I pazienti affetti da tali malattie presentano, infatti, mutazioni autosomiche recessive di un gene chiamato NANS (codifica per N-acetylneuraminic acid (NeuNAc; sialic acid) che provocano il rallentamento dell’incorporazione dell’acido sialico nelle cellule. 
“Sono particolarmente orgogliosa di questo paper - afferma la dottoressa Livia Garavelli responsabile della struttura - perché è nato dalla collaborazione di tre genetiste italiane con il gruppo di Losanna del professor Andrea Superti Furga docente nella Facoltà di Biologia e Medicina della UNIL (Università di Losanna) e direttore del Dipartimento di Pediatria dell’ospedale universitario di Losanna e con gruppi esperti di vari Paesi”. “Appartenendo al gruppo Skeldys, una squadra internazionale di esperti di Displasie Scheletriche” spiega la dottoressa Garavelli - avevo notato che due fratelli veneti presentati al gruppo dalle colleghe dottoressa Isabella Mammi e dottoressa Licia Turolla avevano le stesse caratteristiche cliniche e radiologiche di due sorelle nostre pazienti con una displasia scheletrica non precisata e disabilità intellettiva. Ho segnalato questa coincidenza alle colleghe e al professor Superti-Furga e ho trovato condivisione sulla ipotesi che le due coppie di fratelli avessero la stessa condizione non diagnosticata. Abbiamo capito che i casi erano interessanti, presentavano sia una disabilità intellettiva che un disturbo di crescita delle ossa, ed è stata questa la premessa per la scoperta di un gene sinora non conosciuto e di una nuova malattia ancora senza nome. Il Professor Superti-Furga ci ha raggiunto a Reggio Emilia per rivedere le due sorelle che aveva già esaminato quando erano bambine, non avevano una diagnosi e lui lavorava al Gaslini con il Professor Paolo Durand, al tempo della specializzazione, tanto che ha dedicato questa scoperta al Professor Durand. Attraverso la applicazione di tecniche di Whole Exome Sequencing (che consentono il sequenziamento dell'intero genoma) il gruppo del Prof Superti-Furga ha studiato prima i 4 fratelli e poi altri pazienti, provenienti anche da Canada, Regno Unito, Francia e Giappone, in totale 9 soggetti. Così il Gruppo di Losanna ha scoperto un nuovo gene, NANS, e una nuova malattia che interessa principalmente encefalo e scheletro. Data la sua importanza, questa evidenza è stata pubblicata nell'edizione online del 23 maggio 2016 sulla rivista "Nature Genetics”. 

Lo studio 

Il paziente più giovane aveva 3 anni e il più anziano 46 anni; alcuni pazienti sono fratello e sorella. Il numero di pazienti identificati è ancora limitato, la ricerca del “Centre des maladies moléculaires du CHUV“ sono state condotte in stretta collaborazione con il “Computational Biology Department” dell’Università di Losanna e con l'aiuto di scienziati della University of British Columbia, Vancouver (Canada), dell'University of Toronto (Canada), dell’Radboud University Medical Center, Nijmegen (Paesi Bassi) e altri ricercatori di Zurigo, Vienna e Pavia, oltre a medici provenienti da Italia, Stati Uniti, Francia e Giappone. Insieme a colleghi canadesi, nel 2015 il Professor Superti Furga ha dimostrato che i soggetti che presentano disabilità intellettiva con assenza di linguaggio insieme ai segni di una displasia scheletrica avevano metaboliti anomali nel liquido cefalo-rachidiano, nel plasma e nelle urine.  

L'acido sialico, marcatore della crescita dell’encefalo 

Lo studio ha dimostrato che un disturbo nella sintesi di acido sialico è la causa di tali patologie. L'acido sialico è presente ovunque nel nostro corpo, ma soprattutto nel nostro cervello. L’acido sialico è anche un marker di crescita dell’encefalo nell'uomo in confronto ad esempio con le scimmie ed è ben noto per i suoi effetti benefici non solo per lo sviluppo del bambino normale, ma anche per migliorare l’aspetto cognitivo negli anziani. Il latte materno è molto più ricco di acido sialico del latte vaccino o anche del latte in polvere per i bambini. 

Il gene NANS codifica per N - acetylneuraminic acid (NeuNAc; sialic acid) 

I fluidi corporei dei pazienti esaminati presentano un incremento di N- acetyl - d- mannosamine e i loro fibroblasti hanno una NANS - attività ridotta e sono incapaci di incorporare i precursori dell'acido sialico nelle glicoproteine sialilate. Per confermare il ruolo centrale dell’acido sialico nello sviluppo cerebrale precoce e nella crescita dello scheletro, gli scienziati hanno usato un modello di embrioni di zebrafish knockdown di nansa (lo zebrafish viene utilizzato per lo studio di diversi ambiti della biologia) e hanno dimostrato un anomalo sviluppo dello scheletro, mentre il supplemento di acido sialico esogeno è in grado di ristabilizzare parzialmente il fenotipo scheletrico. Otto dei nove pazienti oggetto dello studio presentavano diverse mutazioni autosomiche recessive in questo gene, con conseguente sintesi di acido sialico nelle cellule fortemente rallentato. 

Verso una terapia orale?

La frequenza del difetto di NANS non è ancora nota e la possibilità di una diagnosi biochimica e molecolare sarà di aiuto nell'identificazione di un maggior numero di pazienti. Intanto c’è almeno la prospettiva di poter trattare nel futuro con acido sialico i bambini che nasceranno con questa patologia e avranno una diagnosi precoce. Per superare la carenza di acido sialico, gruppi di ricercatori in Svizzera e in Canada stanno ora esplorando la possibilità di una terapia orale, sapendo che l'acido sialico somministrato è ben tollerato e non mostra effetti collaterali. I pazienti e le loro famiglie si aspettano molto da questo approccio, ma bisogna evitare di suscitare false speranze. "Noi non sappiamo in quale misura l'assunzione di acido sialico durante lo sviluppo embrionale dipenda essenzialmente dalla sintesi endogena - chiarisce il Professor Superti-Furga - saranno necessari ulteriori studi per valutare se i pazienti potranno o no trarre beneficio da un apporto esterno di acido sialico".